Mary Elizabeth Mastrantonio (Lombard, Illinois, 1958. november 17. –) Oscar-, Golden Globe- és Tony-díjra jelölt amerikai színésznő, énekesnő.
Pályafutását színpadi színészként kezdte, majd szerepelt az A sebhelyesarcúban (1983). Az A pénz színe (1986) című filmért Mastrantonio Oscar- és Golden Globe-jelöléseket kapott legjobb mellékszereplő színésznő kategóriában. További fontosabb filmjei közé tartozik A mélység titka (1989), a Robin Hood, a tolvajok fejedelme (1991) és a Viharzóna (2000).
2003-ban a La Mancha lovagja című Broadway-feldolgozásban nyújtott alakításáért Tony-díjra jelölték legjobb női főszereplő kategóriában.
A 2000-es évek elejétől visszavonult a nagyjátékfilmes szerepekből, azóta főként televíziós sorozatokban látható.